综述：步态障碍与阿尔茨海默病病理学：关于机制联系的叙述性综述

　　在老年人中，步态已成为整体健康的重要指标和不良结局（包括痴呆）的强预测因子。这一关联已得到阿尔茨海默病（AD）研究结果的证实。在AD中，β-淀粉样蛋白（Aβ）脑内积累后出现Tau蛋白病理学和神经退行性变，起始于内侧颞叶。表现为步态速度减慢或步态适应性降低的老年

　　在老年人中，步态已成为整体健康的重要指标和不良结局（包括痴呆）的强预测因子。这一关联已得到阿尔茨海默病（AD）研究结果的证实。在AD中，β-淀粉样蛋白（Aβ）脑内积累后出现Tau蛋白病理学和神经退行性变，起始于内侧颞叶。表现为步态速度减慢或步态适应性降低的老年人，显示出更大的Aβ和Tau蛋白脑沉积，以及更明显的海马萎缩，提示步态障碍可能作为AD相关神经退行性变的早期临床标志物。尽管积累的证据将步态障碍与AD相关病理学联系起来，但其潜在机制仍未被充分理解。传统解释侧重于共享的神经基础，包括额叶-皮质下和运动控制网络，这些网络随衰老而衰退，并导致步态和执行功能的并行恶化。尽管这一框架与认知储备理论一致，但它未能完全解释步态障碍与AD相关及混合性脑病理学之间的潜在通路。在本综述中，研究人员探讨了相互作用的机制，表明步态障碍和AD相关变化可能源于共同的脆弱性和相互强化的过程。通过综合现有证据，研究人员旨在推进对步态衰退作为痴呆前驱症状的理解，倡导早期步态表现筛查，并强调在整个生命周期中维持步态功能作为健康老龄化策略的重要性，这些策略可能有助于延缓痴呆的发生。结论强调了生命历程的健康视角，而非仅关注老年期的功能衰退。

　　以下是对论文主体部分的总结，保留了文章中的小标题，每段内容符合小标题的表述，去除了引用文献标识和图示标识，专业术语用英文缩写备注并保留原文符号大小写和上下标。

　　步态正被日益视为整体健康的关键标志物，以及老年人不良结局（包括跌倒、衰弱、认知障碍和痴呆）的强预测因子。过去二十年的证据表明，与年龄相关的步态障碍，尤其是步态速度减慢和步态变异性增加，与痴呆发病风险升高相关，即使在没有明显神经系统疾病的情况下也是如此。运动障碍，如步态减慢、震颤和帕金森样特征，可能先于认知衰退出现；其中，下肢运动表现，特别是步态速度降低和步态变异性增加，与认知障碍的关联最强。例如，据报道，步态异常的老年人，在5-12年的随访期内，发生痴呆（主要是阿尔茨海默病（AD））的风险高出1.2-2.3倍。AD是痴呆最常见的病因，假设认知衰退主要由β-淀粉样蛋白（Aβ）脑内积累驱动，随后出现Tau蛋白病理学和内侧颞叶（包括海马和内嗅皮层）的神经退行性变。步态表现下降的老年人，如步态速度减慢，表现出更大的Aβ和Tau蛋白沉积，以及更明显的脑萎缩（主要在海马）。这些发现强化了将步态作为痴呆风险早期标志物的合理性。然而，仍存在显著空白。将步态表现与AD相关病理学联系起来的证据是零散的，且这种关联的机制尚未完全阐明。因此，本综述研究了将步态障碍与AD病理学联系起来的潜在通路，特别强调阿特金森（ATN）框架（Aβ、Tau蛋白和神经退行性变），这是一种基于生物标志物的AD诊断和分期分类系统，以构建对AD相关变化的讨论。首先，研究人员检查了报告步态表现与新兴AD病理学之间关联的现有研究，并根据认知状态对结果进行分层。通常，对伴有和不伴有轻度认知障碍（MCI）的老年人进行评估，以确定痴呆风险是否改变这种关系。研究人员还搜索了单任务和双任务条件下的步态表现。双任务步态范式，即在执行认知需求任务时评估步行表现，对于评估认知-运动相互作用和筛查早期认知衰退很有用。尽管新兴证据表明，双任务步态表现差与痴呆发病率增加相关，但AD病理学的作用仍不明确。值得注意的是，步态障碍并非AD独有，而出现在与痴呆相关的一系列神经退行性疾病中。例如，帕金森病和路易体痴呆表现为拖曳步态、弯腰姿势、步态冻结和姿势不稳，而血管性痴呆常表现为步态变异性、下肢帕金森样症状和偏瘫步态。相比之下，早期AD的步态障碍更微妙，通常表现为步态速度减慢或双任务表现受损，而非明显的运动症状。此外，新兴证据表明，临床AD通常涉及混合性和微血管病理学，这可能进一步使步态障碍与AD相关病理学之间关联的解释复杂化。这些区别表明，步态障碍反映了疾病特异性特征和共享神经退行性过程的组合。因此，在解释步态表现与AD相关病理学之间的关联时，考虑神经退行性变化中混合病理学的更广泛背景至关重要。传统上，步态与认知之间的联系归因于共享的神经基础，特别是对控制步态和导航以及执行功能与记忆认知领域表现至关重要的额叶-皮质下回路。随着这些网络随衰老而衰退，执行功能和运动控制可能并行下降。这种重叠在双任务范式中很明显，认知负荷加剧步态障碍，表明存在共享的潜在缺陷。尽管这一观点与认知储备假说一致，该假说描述了大脑补偿损伤的能力，但它不能完全解释为什么步态障碍常与AD相关和混合病理学同时出现。在本综述中，研究人员将步态障碍概念化为AD相关改变的潜在早期表现，而非因果因素，同时承认步态和认知障碍可能通过重叠和部分不同的机制出现。通过本综述，研究人员旨在推进对步态障碍作为痴呆前驱特征的理解，强调其作为痴呆筛查的非认知标志物的潜在效用，同时强调保持步态功能作为多领域健康老龄化策略的一部分的重要性，这些策略可能有助于延缓痴呆发病。

　　在认知正常老年人中，简单步态表现（单任务行走）受损与AD相关病理学相关。研究一致表明，使用正电子发射断层扫描（PET）测量的Aβ脑负担越高，与步态速度降低和步态变异性增加（步态稳定性差的标志物）相关。使用血浆指标的生物标志物研究进一步验证了这些关联。例如，血浆中磷酸化-Tau蛋白（p-tau）181和神经丝轻链（NfL）水平升高与步态速度减慢相关，但未发现与Aβ42/Aβ40比值、p-tau217或胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平存在关联。另一项研究报告了多个步态参数与GFAP、NfL和p-tau181水平之间的显著关联。神经影像学结果与这些结果一致，海马萎缩与步态减慢、步幅缩短和步态变异性增加相关。相反，一项研究报告称，较大的海马体积与较大的步幅时间变异性相关，提示可能存在维持生理性步态控制的代偿机制。弥散张量成像研究表明，灰质完整性降低，特别是海马和前扣带回的灰质完整性降低，与步幅变异性增高相关。此外，氟脱氧葡萄糖-PET研究表明，后扣带回皮层（AD相关代谢减退的早期部位）的葡萄糖代谢降低与较快的快步行走速度相关。总之，这些发现表明，步态表现可能捕捉到全局认知测试中不明显的早期或细微脑部变化，尽管这些变化可能反映了AD相关和非AD神经退行性过程的组合。

　　伴MCI老年人的步态异常也与AD生物标志物相关，尽管ued运动科技证据有限。使用PET检测到的Tau蛋白积累增加与步幅速度变异性增大相关，而未发现与Aβ积累或白质高信号存在显著关联。另一项研究报告称，步幅缩短与p-tau181血浆水平升高强烈相关，但与Aβ42/Aβ40血浆水平无关。结构神经影像学显示，在MCI个体中，步态速度和步幅与海马旁回体积相关，而在认知正常对照中，它们与额叶区域体积相关。计时起走测试（TUG）表现差与伴或不伴MCI的老年人中较小的海马体积相关。此外，脑室体积增大（反映全局脑萎缩）与步态减慢和步态异常加重相关，提示广泛性神经退行性过程可能在AD发病和混合病理学中起作用。

　　尽管数量有限，但一些研究表明，认知正常老年人的双任务步态表现与Aβ脑沉积中度相关。在使用工作记忆、运动序列和拨打电话任务的研究中，双任务条件下步态减慢的程度（即双任务代价）与使用匹兹堡化合物B（PiB）成像测量的Aβ脑负担显著相关，相关系数范围为0.39-0.48；相反，在单任务步态速度中未观察到这种关系。类似地，一项使用氟比他匹（Florbetapir）-PET的研究表明，TUG测试中双任务表现较差可预测更大的Aβ脑积累。此外，双任务行走期间躯干稳定性降低与老年人脑萎缩显著相关。总之，这些研究表明，在认知需求任务下步态表现的早期变化可作为AD相关和混合病理学的早期指标。然而，在比较认知正常参与者和MCI参与者时，一项研究发现，认知正常老年人中脑脊液（CSF）的AD生物标志物与双任务步态表现之间无关联。

　　来自MCI个体的证据表明，双任务步态与Tau蛋白病理学的关系比与Aβ脑负担的关系更密切。一项使用三轴加速度计数据的主成分分析研究显示，双任务条件下与节律相关的步态参数（平均站立时间、步幅时间、摆动时间和步频）与CSF总Tau蛋白水平相关，但与Aβ水平无关。另一项研究表明，在双任务TUG测试中产生的正确单词数量较少与CSF总Tau蛋白和p-tau水平较高相关，再次显示与Aβ水平无关联。值得注意的是，这两项研究均纳入了具有各种认知症状的参与者，并未专门关注MCI，限制了这些发现的普遍性。然而，一项单独检查CSF Aβ42/40和CSF p-tau水平的研究报告称，较差的双任务TUG测试表现与CSF p-tau水平之间的显著关联仅存在于伴MCI的老年人中，而非认知健康的老年人。关于脑结构变化，在MCI中，较小的内嗅皮层体积与较差的双任务步态表现相关，但与单任务步态表现无关。另一项研究中也发现海马萎缩与较低的双任务表现相关，尽管并非所有参与者都患有MCI。与这些发现一致，扣带回皮层中较大的灰质体积与较好的双任务步态表现相关，提示注意和执行网络的参与。此外，一项随访研究表明，在MCI个体中，右前扣带回和中扣带回皮层的灰质体积减少介导了较差的双任务步态与偶发性痴呆之间的关系。

　　尽管研究结果各异，但简单和双任务步态表现受损均与AD相关病理学相关。然而，这种证据的强度和一致性因认知状态而异。在认知正常老年人以及包括MCI个体的混合样本中，关联报告更一致，而仅限于MCI人群的研究相对较少，表明与Tau蛋白或神经退行性变的关联强于与Aβ的关联。一个可能的解释是，MCI个体中的病理学谱相对较窄，导致步态表现和AD生物标志物的变异性有限，这可能掩盖了可检测的关联。相反，尽管不是本综述的主要焦点，但包括认知正常参与者和MCI参与者的研究倾向于报告步态与AD相关病理学之间更强的关联。此外，报告发现的异质性和不一致性可能部分反映了纳入Aβ阴性但表现出Tau蛋白病理学或神经退行性变的个体，以及路易体疾病和微血管变化等其他病理学频繁共存的情况。因此，鉴于潜在疾病过程的异质性和混合病理学的潜在贡献，应谨慎解释步态与AD相关病理学之间的流行病学关联。尽管一些研究显示显著性，但研究人员未发现一致证据表明双任务步态表现与AD病理学的关联强于单任务步态表现。双任务步态表现是指在行走时执行一项注意需求任务。其潜在假设是，同时执行的两项任务会干扰并竞争脑资源。双任务步态已被提出并用作评估认知缺陷对粗大运动表现、步态稳定性和导航以及跌倒风险影响的工具。因此，双任务步态评估可作为“脑负荷测试”，检测即将发生的认知衰退。双任务条件下的步态改变（也称为双任务代价），如步态减慢，被解释为反映了行走时皮质注意过程认知需求的增加。先前的一项研究表明，慢的单任务步态速度与MCI向痴呆的进展无关，而高双任务代价（即差的双任务步态表现）与痴呆进展相关，表明双任务步态优于简单步态表现。然而，鉴于双任务步态表现与AD相关病理学之间缺乏持续强关联，步态障碍更适合被理解为潜在病理变化的早期功能相关物，而非直接的临床前标志物。双任务步态障碍可能反映了认知-运动整合的早期破坏，而单任务步态障碍可能捕捉到更广泛、特异性较低的运动衰退。与此观点一致，最近的一项研究表明，尽管单任务和双任务步态与Aβ沉积相关，但双任务步态可能更好地捕捉Aβ相关效应，特别是通过其与认知功能的相互作用。需要进一步的研究来确定双任务步态表现是否能提供对痴呆发病的有意义见解。如果AD相关变化确实与步态功能相关，那么从时间角度看，Aβ积累应显示出最强的关联。然而，几项研究报告了与Tau蛋白或NfL的选择性关联，但与Aβ无关。这表明步态与ATN生物标志物之间的关系可能不完全符合AD的临床进展。相反，它可能反映了ATN各组成部分之间的相互作用或每种病理学特异性特征；例如，与Tau蛋白病相关的运动障碍或由脑血管疾病引起的脑萎缩。总之，这些发现表明，步态障碍不应被解释为AD特异性病理学的直接标志物，而应作为与AD相关和混合神经退行性过程相关的脑脆弱性的早期功能指标。Aβ和Tau蛋白病理学的独立效应将在第3.2节进一步讨论。

　　本节阐述并提出了解释步态障碍与AD相关病理学之间关联的机制。这些机制不应被解释为AD特异性过程；相反，它们代表了导致步态功能障碍和脑脆弱性（包括混合神经退行性病理学）的更广泛生物学和全身性通路。此外，这些机制并非相互排斥；它们可能在老年人中重叠并动态相互作用，从而增加步态障碍与AD相关神经退行性变共存的概率。尽管一些风险因素是共享的，但步态障碍和AD病理学出现的因果机制不一定相同。

　　基于大型人群的研究表明，步态速度的变化或慢步态的发生与可改变因素显著相关，包括心血管疾病、抑郁症状、缺乏身体活动、肌肉无力、吸烟、肥胖、疼痛、认知障碍和跌倒。其中，本综述重点强调心血管疾病、肥胖、吸烟、缺乏身体活动和抑郁是步态障碍和AD相关病理学的共享可改变风险因素，因为它们与已确定的痴呆风险重叠。尽管系统性研究有限，但已知的痴呆风险因素，如代谢紊乱、视力丧失、听力丧失和创伤性脑损伤，也与步态障碍相关，表明它们可能是潜在的共享风险因素。已确定的不可改变痴呆风险因素，包括年龄、性别和遗传学（即载脂蛋白ε4等位基因型，APOE ε4），同样与步态障碍相关，并在本文中被视为不可改变的共享风险因素。这些因素并非AD特异性，更恰当地应被解释为步态功能障碍和更广泛脑脆弱性（包括混合病理学）的共同上游因素。鉴于它们相互关联的性质，这些因素最好被理解为相互作用影响的集合，而非简单的一对一关系。通过这些共享风险，步态表现受损可能作为对AD相关病理学变化的脆弱性的早期非认知指标出现。

　　高血压和其他心血管疾病是已确定的痴呆可改变风险因素。血压升高通过损伤脑血管、损害灌注和破坏血脑屏障，导致微出血、缺血和有毒蛋白（如Aβ）积累，从而促进AD。此外，动脉粥样硬化与缺氧、炎症、氧化应激和晚期糖基化终末产物积累相关。这些血管损伤可加速脑内淀粉样蛋白的沉积和/或减少其清除，促进小胶质细胞激活，并最终加剧神经退行性变和脑体积损失。相同的血管病理学与步态障碍相关。动脉粥样硬化、白质高信号和腔隙性梗死导致慢性脑低灌注，并损害运动和执行控制回路中的神经连接。这些破坏在临床表现为步态减慢、步幅缩短和平衡受损，即使在认知正常老年人中也是如此。值得注意的是，高血压和血脂异常增加了步态速度和认知同时下降的风险，显示出向痴呆进展的最高风险。伴随的脑血管病理学在患有神经退行性疾病（包括AD）的老年人脑尸检研究中是常见发现，也常在帕金森病和额颞叶痴呆中观察到。神经退行性疾病个体中脑血管疾病的共存与加速的神经退行性变化相关，提示对整体脑脆弱性的协同效应。此外，血管风险负担在神经认知综合征（包括MCI、AD、额颞叶和血管性痴呆）中高度普遍，并且已知损害白质完整性，这对认知和运动功能至关重要。鉴于脑血管病理学、AD相关病理学变化和步态表现之间的密切相互关系，血管机制可能是连接步态障碍和认知衰退的最具影响力和生物学上合理的潜在因素之一。在此背景下，脑血管疾病可被视为塑造步态功能障碍与AD相关病理学之间关联的关键背景因素。

　　肥胖导致胰岛素信号传导受损、突触可塑性改变、慢性炎症和氧化应激，所有这些都破坏Aβ清除并促进其聚集，从而增加脑损伤和AD风险。来自动物模型的证据表明，肥胖和相关代谢紊乱在AD病理生理学中起重要作用。尽管机制合理，但关于肥胖与AD病理学之间关联的人类研究结果仍不一致。肥胖也与步态异常相关，包括步态速度减慢、步态变异性增大和稳定性降低。这些变化可能反映了对体重过重的生物力学适应（如维持平衡）、代谢需求增加（如更高能量消耗）以及生理因素如肌肉无力。慢性炎症和脑萎缩，即肥胖影响AD的机制，也可能导致步态障碍。此外，心血管疾病、缺乏身体活动和代谢紊乱与肥胖密切相关。由于肥胖可能是这些状况的原因和结果，它们可能共同加剧步态障碍和认知衰退。

　　流行病学研究一致表明，曾经和当前吸烟增加痴呆风险。吸烟引起的脑氧化应激和炎症被认为是神经生物学异常（包括Aβ和Tau蛋白积累以及脑结构变化）的关键机制。一项比较吸烟者和非吸烟者的病例对照研究发现，活跃吸烟者表现出更高的Aβ42水平、过度的氧化应激、增加的神经炎症和受损的神经保护。吸烟还通过多种生理途径加速老年人肌肉流失（即肌少症）。这些包括肌肉组织氧剥夺、增强蛋白水解和减少蛋白合成，以及增加对肌肉损伤的易感性。此外，吸烟导致外周动脉疾病和全身性炎症。这些效应直接损害步态表现，而减少的身体活动以及共存的呼吸和心血管疾病进一步加剧了影响。

　　缺乏身体活动减少脑灌注，从而损害Aβ清除、血管完整性和神经营养支持（如脑源性神经营养因子）。这些改变阻碍神经发生和突触可塑性。同时，缺乏身体活动增加氧化应激和慢性炎症，促进海马萎缩和认知衰退。动物模型提供了机制支持，即早老素-2突变小鼠的跑台运动减轻神经元损失并减少炎症细胞因子（肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-1α），从而降低Aβ诱导的神经毒性。在人类中一致发现表明，身体活跃的个体在PiB-PET上表现出较低的Aβ负担，以及较高的脑脊液Aβ42水平。久坐行为也与步态障碍风险增加相关。例如，长时间每日坐姿时间与后续步态速度和平衡稳定性下降相关。久坐生活方式和步态障碍可能相互加强，通过重叠机制（如高血压、糖尿病和肥胖）共同增加AD风险，从而减少血流量、增加慢性炎症和减少脑体积。这些关系的时间方向性仍不清楚。

　　荟萃分析证据表明，抑郁使痴呆风险增加2-3倍。将抑郁与痴呆联系起来的主要生物学机制包括下丘脑-垂体-肾上腺轴失调伴糖皮质激素水平改变、Aβ沉积增加、神经炎症变化、海马萎缩、神经营养因子缺乏和脑血管病理学。与抑郁相关的慢性应激可能进一步加剧这些共享的神经生物学通路，增加AD风险。精神运动迟缓是抑郁的标志，表现为步态速度减慢、步幅缩短和手臂摆动减少。纵向数据表明，恶化的抑郁症状与进行性步态减慢相关。然而，时间方向仍不清楚：步态下降可能源于抑郁相关的神经变化，或早期AD病理学可能潜在地引起抑郁和运动减慢。需要整合这两个过程的前瞻性神经影像学研究来澄清这种双向关系。

　　与AD脑退化相关的病理学变化在临床痴呆发病前至少10-20年就已开始。这些变化以默认模式网络（DMN）中楔前叶和其他皮质区域Aβ的早期沉积为特征，随后出现局灶性皮质代谢减退、Tau蛋白病理学积累、海马萎缩和症状性认知障碍的出现。如前所述，新兴证据表明，这些早期AD相关变化可能在明显身体衰退之前就导致步态表现受损。这些发现提示了一种可能的机制，即早期AD相关病理学变化可能导致步态障碍。然而，驱动AD病理学的因素（如心血管状况）可能在Aβ淀粉样蛋白和Tau蛋白沉积和积累之前或同时发生作用。Aβ沉积被认为是AD中最早的病理学事件之一，可能通过损伤对运动协调和认知至关重要的脑区、触发慢性炎症和损害脑血管来损害步态。尽管动物研究将Aβ积累与运动缺陷联系起来，但结果仍不一致。一项机制研究报告称，Aβ可能通过神经元细胞丢失损害多巴胺能运动功能。一些研究发现，Tau蛋白病理学而非Aβ与步态表现下降的关系更密切。这是合理的，因为Tau蛋白病与运动障碍、神经炎症、神经元死亡和多巴胺能神经元退化相关。Aβ和Tau蛋白可能协同或通过独立通路影响步态。鉴于AD病理学的顺序进展，观察到的内侧颞叶萎缩，特别是海马萎缩，与步态减慢之间的关系可能反映了Aβ和Tau蛋白积累的下游效应。这些发现支持了以下提议：微妙的步态障碍可能代表痴呆轨迹上的早期功能变化，可能在明显认知障碍变得临床可检测之前出现。特别是，双任务步态障碍可能反映认知-运动整合的早期破坏，而单任务步态障碍可能捕捉到更广泛、特异性较低的运动衰退。这种步态表现变化先于认知衰退的现象在队列研究中也很常见。然而，步态障碍出现的阶段仍不确定，因为没有系统性研究解决这个问题。正如先前研究议程所指出的，临床状况、生活方式因素和剩余身体能力的差异可能导致与AD病理学相关的步态障碍时间个体差异，特别是在简单任务步态中。除了这些直接的神经生物学通路外，在AD临床前阶段出现的缺乏身体活动也可能间接导致步态下降。最近一项为期27年随访的队列研究表明，较低的身体活动水平与痴呆风险增加之间的关联可能部分由反向因果关系解释；也就是说，活动水平下降可能已经反映了痴呆的临床前阶段。在此背景下，减少的身体活动可能不仅是临床前痴呆的早期行为表现，而且可能通过长期废用导致后续步态障碍。

　　如果步态表现在认知障碍和AD病理学发病之前下降，那么可能涉及几个潜在因素。这些包括无症状脑血管疾病、神经肌肉疾病、骨科疾病和与年龄相关的废用综合征（即缺乏身体活动）。在此背景下，由步态障碍导致的运动能力下降和疾病负担可能作为步态功能障碍与AD病理学之间的中介因素。这一提出的机制仍是假设性的，应谨慎解释。步态下降单独不太可能直接导致认知障碍或引发AD相关病理学，但可能与预先存在的脑脆弱性、全身性风险因素和代偿性神经过程相互作用。尽管步态障碍被认为是常与AD病理学积累并行发生的现象，但最近的研究也表明，持续步态功能障碍可能加速AD相关神经退行性变。功能性神经影像学研究表明，老年人实际或想象行走时，与年轻个体相比，表现出增加的脑激活，可能反映了代偿性神经招募。例如，在想象适应性运动时，老年人相较于年轻人，在双侧前辅助运动区、背侧和腹侧前运动皮层、前中央回、后顶叶和视觉关联区表现出更大的激活。类似地，使用功能性近红外光谱的研究表明，在步态任务中，老年人相较于年轻参与者，表现出更高的前额叶皮层活动。这些发现与以下概念一致：衰老和周围性损伤（如肌肉无力、感觉丧失和平衡缺陷）破坏了步态控制所需的感觉和运动信息的自动处理。为补偿，高阶运动区域如前额叶皮层变得越来越多地参与通常自动化的任务。这种代偿性“过度参与”提高了与DMN枢纽重叠区域中的神经活动。人类研究表明，网络枢纽（即DMN）中活动增强常与AD中的Tau蛋白沉积共定位，而动物研究则提示过量神经元活动与AD病理学之间存在直接联系。因此，因步态障碍导致的DMN相关区域（包括前额叶、扣带回、内侧颞叶和后顶叶皮层）的慢性且不受控制的过度激活，可能促进或加剧AD相关病理学过程。这一假设进一步得到以下发现的支持：DMN区域（AD中常受影响）中较低的静息态活动与老年人较差的步态表现相关。尽管这一挑战性机制先前已被提出用于解释听力损失可能如何导致痴呆，但它仍是推测性的，尚未在人类研究中得到直接验证。

　　一项跨越五十年时间的纵向研究表明，在45岁时表现出步态速度减慢的个体，在童年期（7-11岁）已表现出较低智商（IQ）得分，以及更明显的中年认知衰退率。中年步态速度与早期认知功能之间的这种关联也反映在综合脑健康评分中，包括图片词汇、接受性语言、运动技能和行为控制等指标。这表明，中老年期步态与认知表现之间的联系可能源于从早期生命开始的脑发育中断，支持神经发育起源模型。这一假设是合理的，因为童年期是神经发育的关键时期，以感觉和运动系统的快速成熟为特征。在此期间，大脑对环境刺激特别敏感，这些刺激在塑造感知和运动功能的神经回路中起关键作用。事实上，较低的教育程度是痴呆和步态障碍的风险因素。这些结果与先前的出生队列研究一致，表明较高的童年IQ与后期更好的肺功能相关。总之，中年及以后的慢步态可能反映了“来自发育阶段的累积风险”。本质上，早期生命拥有更大神经认知和感觉运动资源的个体可能参与更多身体活动，保持更好的步态表现，并表现出对衰老的更大韧性。相反，有限的早期生命资源可能导致较差的步态表现，并可能加速年龄相关的衰退。这种生命历程影响可能潜在地解释了步态与认知表现之间的观察到的关系，塑造了对AD相关和混合神经退行性过程的易感性和韧性。这一假设部分得到先前发现的支持，即早期生命逆境（18岁之前发生的压力或创伤事件）可破坏神经和生理系统的成熟，损害免疫功能加速免疫衰老，增加老年期跌倒风险，并在严重情况下增加死亡风险。尽管因果关系尚未确定，但积累的证据表明，早期生命经历可能在塑造个体对后期步态下降和认知障碍的易感性和韧性方面起关键作用。这种生命历程视角强调需要超越领域特异性方法，将步态和认知视为终身脑-身体健康的整合结果。